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CAR-T療法的前世今生

更新時(shí)間:2023-10-30 點(diǎn)擊次數(shù):968

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 免疫療法是當(dāng)下腫瘤治療領(lǐng)域具有前景的發(fā)展方向之一。隨著PD-(L)1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大,CAR-T療法研究不斷出現(xiàn)新的進(jìn)展,CAR-T療法作為有別于傳統(tǒng)藥物的“活藥",不僅對(duì)復(fù)發(fā)、難治性腫瘤患者表現(xiàn)出了突破性療效,其生產(chǎn)體系和使用場(chǎng)景也有別于普通藥物。鑒于當(dāng)下生物技術(shù)的更新速度,預(yù)計(jì)CAR-T療法還將帶給市場(chǎng)更多驚喜。

  


  什么是CAR-T療法 

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想要了解CAR-T,我們首先聊一聊普通T細(xì)胞是如何在免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用的。在免疫系統(tǒng)中,T細(xì)胞需要借助抗原遞呈細(xì)胞(APC)來(lái)殺死異常細(xì)胞。APC表面有許多用于識(shí)別細(xì)胞表面抗原的MHC(主要組織相容性復(fù)合體)分子,等APC識(shí)別到異常細(xì)胞之后,MHC就會(huì)和T細(xì)胞受體(TCR)結(jié)合,把信號(hào)傳遞給T細(xì)胞。在CD3、CD4和CD8等分子的幫助下,T細(xì)胞才能最終識(shí)別異常細(xì)胞并將其殺死。但是腫瘤細(xì)胞卻把自己的這些“指紋"給毀了,導(dǎo)致APC細(xì)胞就無(wú)法識(shí)別它。

CAR-T(嵌合抗原受體T細(xì)胞)是通過(guò)基因改造技術(shù),讓患者T細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體,使效應(yīng)T細(xì)胞的靶向性、殺傷性和持久性均較常規(guī)應(yīng)用的免疫細(xì)胞高,并能克服腫瘤局部免疫抑制微環(huán)境和打破宿主免疫耐受狀態(tài)。

 

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           CAR-T的前世今生        

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嵌合抗原受體(CARs)是由一個(gè)胞外抗原結(jié)合域(通常是一個(gè)單鏈抗體,也可以是多肽或者其他蛋白質(zhì)),一個(gè)鉸鏈區(qū)(促進(jìn)抗原受體與腫瘤抗原的結(jié)合),一個(gè)跨膜區(qū)(用來(lái)固定CAR),一個(gè)T細(xì)胞激活結(jié)構(gòu)域(CD3 ζ,提供T細(xì)胞活化的第一信號(hào))以及一個(gè)或多個(gè)胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域組成(CD28/4-1BB,提供T細(xì)胞活化的第二信號(hào))。CAR的胞外部分用來(lái)識(shí)別特異性的腫瘤抗原,隨后胞內(nèi)信號(hào)域會(huì)刺激T細(xì)胞增殖,并且通過(guò)細(xì)胞溶解和細(xì)胞因子釋放來(lái)消除腫瘤細(xì)胞。

歷經(jīng)十余年,CAR-T經(jīng)歷了四代結(jié)構(gòu),每一代結(jié)構(gòu)都是在各個(gè)細(xì)節(jié)上突破,使CAR-T往更為精準(zhǔn)、更為高效、更為持久的方向發(fā)展。

1989年,第一代基于免疫球蛋白樣scFv和FcεRI受體(γ鏈)或CD3復(fù)合物(ζ鏈)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域融合的Car-T細(xì)胞被發(fā)展出來(lái)。該Car-T細(xì)胞雖然具有激活T細(xì)胞的能力,但是只含有激活受體CD3-ζ,無(wú)法激活其活性。大多數(shù)試驗(yàn)在細(xì)胞擴(kuò)增、體內(nèi)存活時(shí)間、細(xì)胞因子分泌等方面存在不足,治療效果不明顯。

2010年,在第一代的基礎(chǔ)上,第二代CAR引入一個(gè)共刺激受體結(jié)構(gòu)域(包括CD28、4-1BB、DAP10等),CD28對(duì)提高初始T細(xì)胞獲得持久的體外增殖和較強(qiáng)的細(xì)胞因子分泌非常重要,在臨床試驗(yàn)中顯著改善了CAR-T免疫活性激活的問題,并提高了其作用持久性。

2012年,以逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體構(gòu)建了第三代CAR-T細(xì)胞,第三代CAR則包含兩個(gè)共刺激結(jié)構(gòu)域,一個(gè)為CD28或4-1BB,另一個(gè)為OX40、CD28或4-1BB。相比于二代CAR,雖然在一些前臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中表現(xiàn)出更強(qiáng)更持久的作用活性,但也有報(bào)道指出,三代CAR可能會(huì)造成T細(xì)胞刺激閾值的降低,引起信號(hào)泄露,可能誘發(fā)細(xì)胞因子過(guò)量釋放。

第四代Car-T細(xì)胞,在保留了第三代兩個(gè)共刺激和激活信號(hào)的基礎(chǔ)上,還進(jìn)一步引入了分泌細(xì)胞因子(主要是IL-12)的基因,被稱為TRUCK T細(xì)胞(T cell redirected for universal cytokine-mediated killing)。TRUCKs還可以用于病毒感染、代謝病與自身免疫病等領(lǐng)域。目前,四代CAR-T療法已經(jīng)在包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤在內(nèi)的實(shí)體瘤治療的臨床試驗(yàn)中開展。

然而,對(duì)目前來(lái)說(shuō),第三、四代Car-T細(xì)胞發(fā)展仍未完善,仍有諸多問題有待解決,第二代Car-T細(xì)胞對(duì)于血液惡性腫瘤具有很好的療效,是Car-T領(lǐng)域的主流。





CAR-T細(xì)胞的制備及臨床應(yīng)用流程 

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分離:從癌癥病人身上分離免疫T細(xì)胞

修飾:用基因工程技術(shù)給T細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別腫瘤細(xì)胞并且同時(shí)激活T細(xì)胞的嵌合抗體,也即制備CAR-T

擴(kuò)增:體外培養(yǎng),大量擴(kuò)增CAR-T。一般一個(gè)病人需要幾十億,乃至上百億個(gè)CAR-T(體型越大,需要細(xì)胞越多)

回輸:把擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)

監(jiān)控:嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病人,尤其是控制前幾天身體的劇烈反應(yīng)

 



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